汇业评论

文 | 成超 汇业律师事务所 律师

前言

2019年7月，科学技术部(“科技部”)颁布的《人类遗传资源管理条例》(《条例》)正式落地实施，取代了1998年颁布的《人类遗传资源管理暂行办法》，标志着我国对于人类遗传资源的保护进入崭新的阶段。伴随着多年人遗管理的实践以及法规层级的提升，中国人类遗传资源管理的范围、程序、规则和处罚愈加明确，生物医药行业对于合规使用我国人类遗传资源也日益重视。由于《条例》及后续相关条文中的一些原则性、框架性的规定无法完全应对行业内复杂多变的情形，企业、临床机构等相关方在开展业务过程中被迫频繁地向监管机构咨询，这在一定程度上耽误了产品的整体研发进度，部分企业为追赶进度甚至甘愿承担合规风险，有意无意间挑战了监管底线。这些现实的痛点，呼唤监管部门对于《条例》实施过程中遇到的实际问题做出更为细致的规定。

科技部根据《条例》实施情况发布了两次问题解答后，于去年3月发布了《人类遗传资源管理条例实施细则(征求意见稿)》，广泛听取专业人士及社会大众的意见。今年5月26日，在业内的翘首期盼下，正式推出了更为详尽、更为务实的《人类遗传资源管理条例实施细则》(《细则》、“新规”)，并将自今年7月1日起正式施行。

新规实施在即，本文拟就《细则》对人类遗传资源监管带来的主要变化作简要梳理及分析，以期帮助各位尽快了解新规并合规开展业务。限于笔者的经验和本文的篇幅，错漏和未能穷尽之处，还请读者批评、指正。

一. 人类遗传资源的监管及执法仍由科技部及其下属机构负责，尚未变更为卫生健康委员会(“卫健委”) 及其下属机构。

2023年3月7日，十四届全国人大一次会议第二次全体会议公布了《党和国家机构改革方案》[1]，提出将重新组建科技部，将科技部有关社会发展的规划和政策职责分别划入卫健委等部门，并将直属于科技部的中国生物技术发展中心划入卫健委体系，并且力争中央和地方层面的机构改革方案在2023年年底和2024年年底前完成。

目前中国生物技术发展中心负责生物安全与生物资源管理的有关工作，承担“中国人类遗传资源管理办公室”(“人遗办”)的日常管理以及基因资源、生物安全管理办法的组织实施工作[2]。人遗办则具体负责中国境内从事的中国人类遗传资源采集、收集、出口、出境等事项的规范和管理，与人类遗传资源相关的药械临床试验、国际合作等[3]。

本次机构改革的官宣，让外界对离行业更近的卫健委与遗传办在人类遗传资源的管理上能否产生协同效应颇为期待。但根据新规，科技部其下属机构仍然是当前人类遗传资源的监管及执法部门，相关职权尚未迁移至卫健委体系内。考虑到机构改革方案落地尚需时日，可以预见在未来一段时间内人类遗传资源仍需在科技部体系下监管，卫健委可利用这段时间充分了解并开展交接工作。这也意味着机构改革方案完成后，可能会对现有法规再次进行修订，以明确监管部门和相应的监管职责。

二. 人类遗传资

《条例》规定[14]，利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料构成人类遗传资源信息。但实践中对于是否人类遗传资源材料形成的所有人类遗传资源信息均属于人类遗传资源信息有着不小的争议。

根据此前官方给出的问题解答[15]，临床数据下的临床图像数据(如B超、CT、PET-CT,核磁共振、X射线等影像数据，介入、眼底镜、内窥镜、皮肤镜、病理诊断等图片数据)、不涉及人群基因研究的临床数据(如血常规、尿常规、肝肾功、血生化等一般实验室检查信息，身高、体重等生长发育指标，问卷信息，影像学/图片结果数据等)均无需申报采集许可审批。

本次《细则》在解答基础上，再度缩小人类遗传资源信息范畴[16]，即先将“人遗材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料”规定为人类遗传资源信息，再以封闭式列举将“临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据”明确排除在外。仅从字面上理解，如果信息本身属于临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据，则不构成新规下的人类遗传资源信息。

然而我们并不建议完全按照字面规定去判断是否构成人类遗传资源信息。如果仅仅按照数据类别划分，个别企业可能会考虑把含有人类遗传资源信息的数据包装成某一类数据以逃避监管。我们建议在人类遗传资源信息的问题上应回归立法本意，根据《条例》及官方解答，从实质上去判断该等数据是否由人类遗传材料产生，是否涉及人群基因研究等，进而认定是否属于人类遗传资源信息范畴。

源行政许可的审批权限仍保留在中央层面。

《细则》第三条规定：“科学技术部(以下称科技部)负责全国人类遗传资源调查、行政许可、监督检查、行政处罚等管理工作。科技部根据需要依法委托相关组织，开展人类遗传资源行政许可申请材料的形式审查、技术评审，以及人类遗传资源备案、事先报告、监督检查、行政处罚等工作。”

《细则》第四条规定：“省、自治区、直辖市科学技术厅(委、局)、新疆生产建设兵团科学技术局(以下称省级科技行政部门)负责本区域下列人类遗传资源管理工作：(一)人类遗传资源监督检查与日常管理；(二)职权范围内的人类遗传资源违法案件调查处理；(三)根据科技部委托，开展本区域人类遗传资源调查、人类遗传资源行政许可、人类遗传资源违法案件调查处理等工作。”

根据规定，办理人类遗传资源管理行政许可的流程包括：申请、受理、技术评审、决定和文书送达等[4]。但上述第三条中，人类遗传资源行政许可申请材料的授权范围仅提及“形式审查、技术评审”，未提及是否授权下属机构“受理、决定、文书送达等”。诚然第三条授权范围最后的“等”字为审批权限下放留有一丝想象空间，但行政机关行使公权力需要相关法律法规的明确授权。因此目前来看，纵使科技部已经或打算将一些支持性、辅助性的职能下放至地方行使，例如在北京、上海设立人遗办公室或服务站开展日常人类遗传资源管理和咨询解答等，但最为核心的审批权限从中央下放至地方并未提上日程。

三. 细化外方单位的认定标准，部分概念仍待澄清。

根据《生物安全法》[5]、《条例》[6]与《细则》[7]的相关规定，我国人类遗传资源监管体系下，原则上中方单位采集、保藏、向外方提供人类遗传资源均需经过审批，外方单位不单独享有前述权限。对于外方单位而言，如需利用我国人类遗传资源，则必须通过与中方单位开展国际合作研究(“国合”)并取得行政许可或备案后方可实施。由此可见，单位性质的认定将直接影响企业对待人类遗传资源将采用的业务模式。

原先《条例》未明确外方单位的定义，本次《细则》第十二条中增加了对外方单位的“4类认定标准+1个例外”，便于相关方“对号入座”。

（一）4类认定标准

《细则》下外方单位的认定标准如下：

1.境外组织、个人持有或者间接持有机构50%以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益。

2.境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益不足50%，但其所享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响。

3.境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响。

4.法律、行政法规、规章规定的其他情形。

上述标准的细化反映出监管机构将从更为实质的角度来认定外方单位，其中第2类和第3类标准尤为值得关注：

(1) 两类标准均提及了“支配”和“施加重大影响”的概念，但未明确其定义。

根据《公司法》[8]的规定，“支配”对应的是“实际控制”。“施加重大影响”虽然在法律层面未有明确定义，但在与监管沟通时，不妨借鉴《<企业会计准则第2号——长期股权投资>应用指南(2014)》[9]中对于“施加重大影响”的认定思路，即一般将持有单位20%-50%的表决权的行为推定视为“施加重大影响”，除非有明确的证据表明该种情况下不能参与被投资单位的生产经营决策。重大影响通常应当综合考虑以下几种情形：(i)向单位委派董事/管理人员(ii)参与单位政策制定(iii)与单位发生重要交易(iv)向单位提供关键技术资料的情形。

实践中，我们理解可以通过以下方式削弱外资对企业的影响力：(i)限制外资股东行使一票否决权；(ii)由外资股东将表决权委托至内资股东行使；(iii)外资股东与内资股东在决策上保持一致行动；或(iv)避免外资股东直接任命董事、监事及提名、任免关键岗位的中高层员工。

(2) 第3类标准下，外籍个人、外资机构通过协议方式控制的境内企业(“VIE企业”) 将落入外方单位的范畴。新规实施前，不主动披露VIE控制结构的境内企业或许还存在利用规则空白打“擦边球”的空间，但现在这一漏洞已被填补。

（二）明确设在香港、澳门特别行政区(“港澳地区”)的内资实控机构将视为中方单位。

1.我国外商投资体系下，港澳地区的投资者对境内开展投资时参照适用《外商投资法实施条例》[10]，因而视为具有外资身份。而本次《细则》的颁布主要系从保护我国人类遗传资源的角度出发，与其在外商投资体系下享有的外资身份并不冲突。

我们理解，《细则》之所以将港澳地区的内资实控企业认定为中方单位主要有两方面原因，一是外资在港澳企业的投资和退出渠道较之境内更为灵活，更有利于吸引外资投资到药品研发等利用人遗的相关业务或项目中；二是港澳地区属于我国主权范围内的特别行政区，与境外相比更便于落实境内的监管要求，也更能保护我国人类遗传资源。

2.《细则》中创设性地提出“内资实控机构”这一概念，但未厘清其内涵。现行《公司法》及证券监管法规下对于“实际控制”已形成了一系列的成文法规、监管指引、上市案例等，例如单一股东持股达到30%推定视为实际控制人、实际控制人以公司自身的认定为主，由公司股东予以确认等[11]，但《细则》均未借鉴，不免让人怀疑是有意为之。针对内资控制港澳设立企业取得的我国人类遗传资源，外资成分给这类企业带来的风险如何，监管机构先前并无相关经验，需结合当地司法管辖制度和市场监管环境作下一步的部署。因此在控制权认定上保留自主裁量权，将更有利于根据现实情况调整监管力度。

在过往为客户服务的过程中也了解到，监管部门对于外方单位的认定始终非常谨慎，即便股权结构穿透后存在极少的外资成分，通常也会被认定为外方单位。因此新规实施后，监管部门能否完全按照新的标准受理许可和备案，有待后续观察。

四. 采集许可的审批标准显著放宽。

根据《中国人类遗传资源采集审批行政许可事项服务指南》(《采集指南》)[12]，应当经过采集审批的人类遗传资源有以下几类：重要遗传家系、特定地区人类遗传资源、特定种类人类遗传资源和特定数量人类遗传资源。

《细则》就《采集指南》的分类进行修订[13]，放宽了应进行采集审批的标准，规则变化及对于实操的影响如下：

(一) 重要遗传家系中删除了“高血压、糖尿病、红绿色盲、血友病等常见疾病”，其中：

1.红绿色盲属于高发性遗传类疾病，未来或许会有更多的高发性遗传类疾病加入可豁免重要遗传家系的认定。

2.I型糖尿病作为多基因遗传病，发病率较低，且往往由人类基因、环境因素共同作用产生。如果将I型糖尿病这类“不常见”的遗传病直接排除在外，可能与立法意图(仅排除重要遗传家系下的“常见”疾病)不符。因此即便《细则》中已明确将某种具有遗传因素的疾病从重要遗传家系相关疾病中删除，我们依然建议企业在采集前与监管机构进行确认，确保可以豁免采集审批。

(二) 维持特定地区人类遗传资源采集活动的审批要求。

(三) 虽然现行《采集指南》的申报范围里将“特定种类”解释为“罕见病、具有显著性差异的特殊体质或生理特征的人群”，但可能考虑到并非所有罕见病或遗传缺陷对于人类遗传资源的保护都具有重要意义，《细则》不再将特定种类单独作为采集审批标准。

(四) 采集特定数量的人类遗传资源的审批起点由500例放宽至3,000例。另外，相比于原先《采集指南》中规定的“临床诊疗”可豁免采集审批外，《细则》中进一步明确“为取得上市许可开展临床试验”进行采集的亦可豁免采集审批，不存在人数门槛，这对于加速开展临床试验是一项重大利好，部分企业可能不再需要申请人遗审批，能够节省下大约2-4个月的人遗申报及审批时间。

五. 缩小“人类遗传资源信息”的范畴，将临床数据、影像数据等信息排除在外。

《条例》规定[14]，利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料构成人类遗传资源信息。但实践中对于是否人类遗传资源材料形成的所有人类遗传资源信息均属于人类遗传资源信息有着不小的争议。

根据此前官方给出的问题解答[15]，临床数据下的临床图像数据(如B超、CT、PET-CT,核磁共振、X射线等影像数据，介入、眼底镜、内窥镜、皮肤镜、病理诊断等图片数据)、不涉及人群基因研究的临床数据(如血常规、尿常规、肝肾功、血生化等一般实验室检查信息，身高、体重等生长发育指标，问卷信息，影像学/图片结果数据等)均无需申报采集许可审批。

本次《细则》在解答基础上，再度缩小人类遗传资源信息范畴[16]，即先将“人遗材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料”规定为人类遗传资源信息，再以封闭式列举将“临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据”明确排除在外。仅从字面上理解，如果信息本身属于临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据，则不构成新规下的人类遗传资源信息。

然而我们并不建议完全按照字面规定去判断是否构成人类遗传资源信息。如果仅仅按照数据类别划分，个别企业可能会考虑把含有人类遗传资源信息的数据包装成某一类数据以逃避监管。我们建议在人类遗传资源信息的问题上应回归立法本意，根据《条例》及官方解答，从实质上去判断该等数据是否由人类遗传材料产生，是否涉及人群基因研究等，进而认定是否属于人类遗传资源信息范畴。

六. 缩小“保藏”的范畴，明确为教学及临床试验目的的临时储存行为可豁免认定为保藏。

《条例》出台时未就保藏行为的内涵加以明确，但随后公布的《中国人类遗传资源保藏审批行政许可事项服务指南》(《保藏指南》)规定，保藏是指将来源合法的人类遗传资源保存在适宜环境条件下，保证其质量和安全，用于未来科学研究的行为，不包括实验室检测后按照法律、法规要求或临床研究方案约定的临时存储行为，因此为临床试验目的的临时储存在《细则》颁布前就已豁免认定为保藏。本次《细则》在《保藏指南》的基础上，补充明确以教学为目的的临时存储，同样可豁免认定为保藏。[17]

七. 国合备案要求放宽，不再要求由临床机构委托第三方检测。

如前所述，外方单位如需利用我国人类遗传资源，必须通过与中方单位开展合作研究并经审批后方可实施。但《条例》下有一种情形属于例外，可以不经国合审批仅需办理备案，该等合作研究需同时符合以下三个要求：1. 为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可的；2. 在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验；3. 不涉及人类遗传资源材料出境的。[18]

前述第2项情形明确规定需在“在临床机构”开展。《中国人类遗传资源国际合作临床试验备案范围和程序》[19](《国合备案规定》)则进一步明确“在临床机构”系指在临床机构内采集，并由临床机构或其委托的单位进行检测、分析和剩余样本处理等。对于采集的样品，虽然通常是由第三方实验室从临床机构取得并进行检测分析，但实际上是由申办方或CRO付费委托实验室提供相关检测服务，临床机构并不会直接委托实验室。由于上述规定与实操未能完全衔接，导致实践中许多国合备案的项目被迫申请国合审批。

本次《细则》就上述问题进行了修订，将检测、分析和剩余样本处理的主体范围进一步扩大，调整为“相关药品和医疗器械上市许可临床试验方案指定的境内单位”[20]，使之更为贴近实际，减少法规对于产品研发进程造成的不必要的障碍。

八. 以上市为目的的临床试验所涉及的探索性研究需经国合审批。

过往实践中，申办者对于临床前的探索性研究是否需要申报国合审批存在困惑。本次《细则》对此加以明确[21]，为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的探索性研究部分，应当申请国合审批。

探索性研究是与注册性研究(即已备案的、上市为目的的三期临床试验)相对应的一个概念，实践中一般体现为：(1)临床试验机构为某一课题开展的一项科研性质的研究；(2)上市后研究者发起的临床研究(“IIT”)；(3)药物发现阶段和临床前研究。

本次《细则》主要规制的是上述第(3)种情形。我们理解，除细胞与基因治疗(“CGT”)领域相关药物大概率自项目伊始便会利用人类遗传资源(如人体细胞等)进而需要提交国合审批外，其他产品的探索性研究一般无需国合审批。因为药物发现阶段的靶点确认、化合物筛选属于体外测试，临床前研究的实验也是作用于动物，而非人类。

九. 对外提供、开放使用人类遗传资源信息由备案制改为事先报告制，并明确安全审查范围。

（一）对外提供人遗信息由备案制改为报告制

根据《条例》，人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用需进行“备案+信息备份”。本次《细则》则将上述行为适用的制度改为“事先报告+信息备份”[22]，同时明确经国合审批或备案的项目，如在合作协议中约定由中外双方使用的，还可豁免信息事先报告和提交信息备份。[23]

由于备案制下对外提供信息属于事先备案，即需先取得备案号方可对外提供，与事先报告相比似乎仅是名称上的差异。另外考虑到保护人类遗传资源的意义重大，事先报告是否也意味着给监管更充足的时间进行实质审核，有待实践检验。

（二） 明确对外提供人遗信息的安全审查标准

《条例》规定了将人遗信息向外方单位提供，可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过国务院科学技术行政部门组织的安全审查。《细则》在此基础上，进一步明确了应当进行安全审查的具体情形[24]，即：(1)重要遗传家系的人类遗传资源信息；(2)特定地区的人类遗传资源信息；(3)人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源；(4)可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他情形。除完善上述安全审查的适用范围外，《细则》进一步明确了科技部主导的安全审查的工作要求，包括(1)制定审查原则并建立专家库，(2)选取评审专家开展安全审查，(3)会同相关部门组织领域专家进行安全评估，并根据安全评估意见作出审查决定等。[25]

结语