专利问题为何会成为药品集采中的“拦路虎”？
发布时间：2023-05-22
文 | 余艳 王函 汇业律师事务所
近年来原研药企业与仿制药企业之间的专利侵权纠纷数量明显增加，双方也“各有胜负”。如2022年11月2日，上海医药集中招标采购事物管理所就曾发布“暂停广东东阳光药业有限公司生产利格列汀片（规格为5mg×7片/板×1板/盒）采购资格的通知”，并表示，此举在于做好医药招标采购领域的知识产权保护工作。氢溴酸伏硫西汀片是由丹麦灵北制药和日本武田制药联合研发的抗抑郁类药物，两次医保谈判失败，被“调出”第八批集采的名单，7家仿制药虎视眈眈，氢溴酸伏硫西汀片在中国市场的日子，可以用“命途多舛”来形容。仿制与原研7+1的竞争格局，可以说氢溴酸伏硫西汀片被集采几乎是“板上钉钉”了，为何此次被“踢”出最终版采购文件？原因或许出自专利上。如今来看，想通过药品集采以价换量的这条路还有专利这只“拦路虎”。
本文尝试在这样的背景下去探讨药品集采过程中可能遇到的专利问题及对策，梳理出一些脉络供医药企业、法律工作者了解和参考。由于药品集中采购机制和专利相关制度涉及的内容非常多，以及本文的开放式命题，笔者抛砖引玉，如有不当之处欢迎交流指正。
一、关于药品集中采购机制
2018年11月14日，中央全面深化改革委员会第五次深改会审议通过《国家组织药品集中采购试点方案》，拉开了药品集中带量采购的序幕，目的在于探索完善药品集中采购机制和以市场为主导的药价形成机制，降低群众药费负担，规范药品流通秩序，提高群众用药安全。药品集中带量采购可以理解为由国家组织的多省份带量集采，明确采购数量，让药企针对采购目标来报价，以量换价。
经过几批药品集采后，国务院办公厅发布《国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》（国办发 〔2021〕2号），肯定了药品集中带量采购在增进民生福祉、推动三医联动改革、促进医药行业健康发展等方面的重要作用。据国家医疗保障局统计数据显示，国家组织第1批到第7批集采，共采购294种药品，平均降价超50%，3批高值医用耗材平均降价超80%；叠加地方联盟集采，累计降低药耗费用超4000亿元[1, 2]。2023年3月2日联合采购办公室发布《全国药品集中采购文件》，开启第八批国家集采工作。
然而，随着药品集采的常态化开展，药品专利问题引发社会广泛关注。众所周知，新药研发会经历很多阶段，比如前期的化合物筛选阶段、动物试验阶段、一期临床、二期临床、三期临床。从候选物筛选到新药上市，平均周期约14年，平均资金投入约15亿美元。由于投入的时间和金钱巨大，因此通常每一种新药都会布局若干专利，为其尽快收回投资成本产生盈利保驾护航。进入集采的药品可以是原研药，也可以是仿制药。如果原研药的专利尚在保护期内，那么仿制药就有可能落入其专利保护范围，涉及专利侵权问题。根据《专利法》第十一条第一款规定“发明和实用新型专利权被授予后，除本法另有规定的以外，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品，或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品”。正因为药品带量采购直接影响着原研药和仿制药之间的竞争，专利问题也就成为带量采购中不能忽视的重要问题。若中标药品涉嫌专利侵权，将会有大量的医疗机构采购并使用侵权产品，这必将侵害专利权人合法权益，还可能影响药品的医院供应与临床使用。因此，如何避免进入集采的药品违反《专利法》第十一条第一款的规定出现专利侵权后果是亟待解决的问题。
为了实现药品集采以量换价与专利保护促进医药创新之间的协调推进，国家知识产权局和医保局于2023年共同发布《国家知识产权局 国家医疗保障局关于加强医药集中采购领域知识产权保护的意见》（国知发保字〔2022〕45号，简称《知识产权保护的意见》），从建立协调机制、加强业务协作和加强工作保障三方面给出了指导性意见。随着知识产权系统与医疗保障系统开始协作，随着贯穿药品全生命周期的专利保护与侵权纠纷解决机制的不断完善，也为药品集采制度走向常态化提供更优的政策环境。
二、药品专利类型
上文讲到通常每一种新药都会布局若干专利。按重要程度，一般划分为核心专利和外围专利。核心专利一般指化合物专利和药物用途专利。化合物主要指活性药物成分（Active pharmaceutical ingredient，API），可以是小分子化合物，也可以是大分子化合物。化合物专利是新药获得排他权的最主要、最具威慑力的专利类型，且其侵权取证相比其他类型的药品专利更容易获得。《专利法》中所指的“任何单位或者个人未经专利权人许可”，“都不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品”中的专利产品，在这里就是指由该化合物制备获得的药品。
药物用途指药物的适应症。由于我国《专利法》不保护疾病治疗和诊断方法，药物用途专利一般会写为化合物在制备治疗具体疾病药物方面的应用，来对药物适应症进行保护。同一种化合物可能对应多种适应症，比如紫杉醇对应的适应症有卵巢癌和乳腺癌及NSCLC（非小细胞肺癌）的一线和二线治疗；头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非霍奇金氏淋巴瘤等。虽然药物用途专利的保护力度弱于化合物专利，但是对于市场的影响也非常巨大。在原研药化合物专利失效的情况下，如果一款仿制药侵犯了原研药的药物用途专利，那么在该仿制药的说明书及招投标中需要缩减标签内容，即不能体现该仿制药具有该药物用途专利所受保护的适应症治疗作用。这无疑会影响该仿制药的市场份额。如果该仿制药企或者医疗单位将缩减标签内容的仿制药用于没有记载在缩减标签内容中的适应症上，那么这种不合规的行为将要承担其他法律风险。
外围专利一般包括化合物结构改造专利、药物组合物专利、晶型专利、制剂专利、制备工艺或方法专利、生成装置专利、制药设备专利、中间体专利、医疗器具专利等。外围专利根据其对市场可能产生的影响大小，也可以进一步划分重要性等级，从而衍生出不同的攻防策略。化合物结构改造专利当其改造后的结构从量变到质变，形成一个新的API母核结构时，那么实际上这个化合物结构改造专利就转化为一个新的化合物专利，即前面说的核心专利。外围专利可以拓展核心专利的保护边界和延长相关药品的保护期限。
由于我国专利采用先申请制，即一项发明创造授予最先向国家知识产权局提出专利申请的人。因此为了抢占先机，原研药企一般在细胞试验或动物试验阶段发现API对治疗有效时就可以申请化合物专利和/或药物用途专利。然而由于专利具有时效性——发明专利的保护期限为自申请日起20年，加之新药开发的周期很长，因此往往导致新药上市后前期申请的化合物专利和/或药物用途专利的保护期限已所剩无几。为了避免这种局面，继续发挥专利的威慑作用，原研药企业会围绕核心专利的周边拓展和衍生出如上所述的各种外围专利，以期望延长原研药的专利保护期限，夯实专利保护壁垒。
三、药品专利链接制度
为了在仿制药上市前将可能发生的专利纠纷早期解决，平衡原研药公司和仿制药公司的利益，促进制药行业的发展，我国在2021年6月1日实施的《专利法》中正式写入了药品专利链接制度。之后相关部门在2021年7月4日和5日发布了一系列与药品专利链接制度配套的文件和司法解释，包括：《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（以下简称《实施办法》）、《实施办法》政策解读、《最高人民法院关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定》和《药品专利纠纷早期解决机制行政裁决办法》，使得我国的药品专利链接制度可以落地实施。关于药品专利链接制度的具体介绍可参见笔者的另一篇文章《中国药品专利链接制度初落地，如何打好司法行政组合拳？》。
中国上市药品相关专利信息登记平台（以下简称“登记平台”）是药品专利纠纷早期解决机制的基础数据库，是药品上市许可申请人与药品上市许可持有人、有关专利权人或者利害关系人的信息沟通交流平台。到目前为止，在该登记平台上登记的化药专利有736条、生物制品专利有122条、中药专利有347条。根据规定，仿制药依照上市前审评审批的需要，应对该登记平台上登记的对应原研药专利发出专利声明，并对其声明的真实性、准确性负责。原研药公司对4类声明有异议的，可自公开上市许可申请之日起45日内，就是否落入专利保护范围提起诉讼或请求行政裁决。国药监督部门对仿制药注册申请设置9个月的等待期。在等待期内，国药监督部门收到判决书或决定书的，结合该判决书或决定书作出相应处理。
四、药品集采中可能遇到的专利问题及对策
药品进入集采环节的准入条件之一是当批次集采工作启动前该药品已经通过了上市审评审批。如果通过药品专利链接制度将仿制药的专利侵权问题解决在上市前，那么理论上进入集采环节的药品就都不存在专利争端。因此，药品专利链接制度能够从一定程度上降低集采药品陷入专利纠纷的风险，但不能杜绝药品专利侵权的发生。
从药品专利链接纠纷首案（艾地骨化醇软胶囊，涉案专利）的处理情况来看，尽管专利权人采用司法救济途径在9个月内完成了一审、二审，证明了我国司法体系在适应药品专利链接制度的9个月等待期上给予了很好的支持。然而，鉴于我国开展药品专利链接的时间还不长，其将专利争端前移的效果还没有充分体现出来，依然可能存在即使通过上市审评审批的药品陷入专利纠纷的问题，给药品集采工作带来重大影响。例如，即使依据药品专利链接制度提交三类声明(即申请者承诺不在相关专利到期前上市)的仿制药，获批后也可能因违法成本较低、维权成本和难度较大而违反承诺，提前上市销售。笔者认为药品集采工作在专利问题上主要可能碰到以下几种情形：
1.药品集采品种遴选过程中存在核心专利有效的药品；
2.药品集采品种遴选过程中存在核心专利失效，但外围专利有效的药品；
3.通过谈判进入集采的药品被诉专利侵权。
对于第1种情形，如果想要将该专利药纳入集采，那么需要单独约谈该原研药公司，谈判确定价格和采购量。2023年1月8日，辉瑞新冠特效药Paxlovid由于“报价高”导致谈判失败。截止2022年10月底，共有2860种药品纳入医保目录[3]，并可大致分为两类：一类是覆盖人群广但定价不过百的药品；另一类是定价几千到上万，但覆盖人群窄的药品。而像Paxlovid这样定价数百元一盒且覆盖人群广的药物暂时还没有出现在医保目录里。一旦Paxlovid以“较高的价格”进入医保目录，势必给医保金额带来极大的冲击。那么可想而知，对于核心专利有效的专利药，其昂贵的价格虽然极大程度上会阻止其进入医保目录，更难以进入集采，但是由于专利护航市场上缺乏竞争者，其销售额依然可以独领风骚。因此，对于存在核心专利有效的药品需要暂缓集采。
对于第2种情形，根据《知识产权保护的意见》规定，国家知识产权局和国家医疗保障局要建立医药领域知识产权保护协调会商机制，对拟开展集中带量采购的规模较大、关注度高的药品和医用耗材中涉及知识产权风险的产品进行重点关注，对采购中相关知识产权风险作出分析研判，以供采购过程中参考，预防出现重大知识产权侵权和舆论风险影响。这就需要进行有针对性的专利调查，比如针对登记平台上登记的目标药品专利逐一进行侵权比对。由于《实施办法》第五条规定登记到登记平台的专利为“药物活性成分化合物专利、含活性成分的药物组合物专利、医药用途专利”，因此围绕药品的其他专利，比如晶型专利、制备方法或工艺专利、中间产物专利等可能从登记平台上无法找到。当侵权比对结果发现仿制药不侵权时，其仅仅只能说明不侵犯登记平台上已登记的专利的权利，但是否侵犯原研药公司未登记专利的权利并不清楚。为了避免这种情况，可以针对原研药公司的专利进行竞品自由实施（Freedom to operate，FTO）调查。这些专利调查工作可以由国家知识产权局和国家医疗保障局发动，也可以由国家知识产权局、国家医疗保障局联合涉案企业共同发动评估侵权风险。若专利调查发现侵权风险高，则暂缓集采；若专利调查发现侵权风险低，则纳入集采。此外，若专利权人发起侵犯专利权的警告但在被警告人书面催告专利权人行使诉权却在合理时间内，专利权人既不撤回警告又不提起诉讼的，被警告人可以提起不侵权之诉，若判决不侵权则纳入集采，若判决侵权则暂缓集采。
对于第3种情形，根据《知识产权保护的意见》第四条的规定，产生中选结果或挂网采购交易后产生相关专利侵权纠纷的，由申报企业承担相应责任。医药集中采购机构如收到相关产品专利侵权异议的，可以请知识产权管理部门在企业参加集中带量采购或申报平台挂网的规定期限内出具咨询或侵权判定意见，作为是否允许相关产品参加集中带量采购或在平台挂网的参考。知识产权管理部门逾期未给出参考意见的，企业自主承诺后可以按程序参加集中带量采购或在平台挂网。可见企业在参与集采前一定要做好FTO等相关工作，打有准备的仗。关于FTO的具体介绍可参见笔者的另两篇文章《企业FTO尽职调查实务要点（上）》《企业FTO尽职调查实务要点（下）》。
结合药品集采机制、药品专利链接制度和药品专利争议三方面来看，进入集采目录的药品若侵犯专利权，侵权人因侵权所获得的利益更容易确定，侵权人是否通过药品专利链接制度诚实守信的做出相关声明也将有可能用于评价其是否存在恶意侵权行为，从而触发惩罚性赔偿。对于进入集采目录但涉嫌侵权的药品，根据《专利法》第七十二条的规定，专利权人或者利害关系人有证据证明他人正在实施或者即将实施侵犯专利权、妨碍其实现权利的行为，如不及时制止将会使其合法权益受到难以弥补的损害的，可以在起诉前依法向人民法院申请采取财产保全、责令作出一定行为或者禁止作出一定行为的措施。因此，集采药品若遇到专利侵权问题，其后果往往非常严重。
有鉴于此，仿制药公司要谨慎评估上市申报药品、集采药品的侵权风险，诚实守信地在登记平台上做出对应的声明，适时提出专利无效宣告请求，不断完善自身专利储备，优化专利布局。尽管核心化合物专利掌握在原研药公司手里，但是仿制药公司可以在原研药基础上进行二次开发，在化合物专利的外围形成自己的自主知识产权，以便与原研药企业进行交叉许可，在许可、合作、协商等谈判过程中增加更多筹码。
原研药公司需要将符合条件的药品专利及时上报登记平台以便尽可能在仿制药上市前阻断其审批流程，避免仿制药上市后对市场的抢占；布局好核心专利、外围专利，形成专利池，尽可能避免竞争对手绕过专利保护范围，延长药品的专利保护期。不论原研药公司还是仿制药公司都要实时监控好药品生产管线的专利情况，从而知己知彼、百战不殆。原研药公司和仿制药公司只是针对某个具体的药品而言，随着技术的流转，两者的角色也可能互换。
由于药品专利对药品市场份额的影响巨大，侵权诉讼、无效宣告、行政诉讼往往交织进行。一般被诉侵权企业会就涉案专利向国家知识产权局专利局复审和无效审理部提起无效宣告请求，以消灭侵权认定的权利基础。当事人对国知局做出的无效宣告决定不服的，可以在收到无效决定之日起三个月内向北京知识产权法院提起行政诉讼，另一方当事人作为第三人参加诉讼。根据两审终审制及再审条件，无论因为无效宣告决定引起的行政诉讼还是专利侵权引起的民事诉讼，都可能独立地经历一审、二审和再审。由此可见仿制药要挑战原研药的专利需要过五关斩六将，尤其是当需要挑战原研药专利池中的多件专利时，其难度更是单件专利的数倍及数十倍。而笔者所在的汇业知识产权团队代理了德国勃林格殷格翰恩格列净系列专利201310414119.9、201310368328.4和 201310379906.4 专利无效案件，且行政诉讼维持该无效决定，获得胜诉，上述专利虽然已授权，但最终因我方检索到关键无效证据、说明书中并未公开任何涉及相关用途的直接效果实验以及效果实验数据、补充实验数据不被接受从而使得该等专利不具备创造性，成功使得恩格列净化合物专利被无效[案例分享丨汇业处理恩格列净专利无效诉讼案]。
在我国向2025年知识产权强国建设取得明显成效这个近期目标迈进的过程中，需要解决好药品集中采购在集采前、集采中、集采后的药品相关专利保护问题，使得药品集采和专利保护两者统一协调发展，既提高药品的可及性，降低群众药费负担，又提升药品研发创新热情，产生更多造福人类的新药。集采前，通过药品专利链接制度将专利纠纷化解于上市早期；集采中，通过国家知识产权局和国家医疗保障局联合企业进行针对性的专利分析调查（比如侵权比对和竞品FTO）评估侵权风险确定是否进入集采；集采后，通过《专利法》的相关规定作出损害赔偿、财产保全、责令作出一定行为或者禁止作出一定行为的措施以使专利侵权企业承担法律后果。对于医药企业而言，应做好专利布局，采用FTO手段有效监控竞争对手药品专利情况并合理运用规避设计、公众意见、无效宣告等措施，降低专利侵权风险，根据医药集中采购不同阶段的实际情况，综合运用知识产权法律法规，统筹兼顾，打组合拳，方能破解药品集采中的“拦路虎”，做好医药集中采购领域知识产权保护工作。
参考文章：
[1]国家医疗保障局统计数据，2022年医疗保障事业发展统计快报。
[2]http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/1/13/art_14_10045.html
[3]2021年全国医疗保障事业发展统计公报
