汇业评论

文 | 郭亚飞 汇业律师事务所 合伙人

摘要

自去年12月至今年1月，各地科学技术厅/科学技术委员会根据《中国人类遗传资源管理办公室关于人类遗传资源调查工作的通知》要求陆续开展人类遗传资源调查/普查工作，人类遗传资源管理工作继多部相关新法新规出台及最新处罚案例公示之后再次成为医药企业关注的焦点。因为人类遗传资源的管理与医药企业尤其是外资医药企业开展的药物或医疗器械临床试验（本文包含产品上市前临床试验与上市后临床研究）有着极为密切的关系，若外资医药企业在临床试验过程中存在人类遗传资源相关违法行为很可能面临相当严厉的处罚且直接影响临床试验的开展与进度，损失难以估量。然而，不少外资医药企业往往因为对临床试验中人类遗传资源的管理了解不够充分，使其容易成为被忽视的重点。本文以外资医药企业作为申办者参与临床试验为前提进行相关要点的分析与梳理，供外资医药企业参考。

一、两个关系

（一）外资医药企业与中国人类遗传资源行政管理事项的关系

当前我国人类遗传资源监管的法律框架体系主要由《生物安全法》（2021.4.15生效）、《刑法》（<刑法修正案（十一）> ，2021.03.01生效）、《人类遗传资源管理条例》（下称：《条例》，2019.07.01生效）及相关技术规范与服务指南构成，具体工作由《条例》全面规定。《条例》规定了4个审批事项，2个备案事项，其中2个审批事项与2个备案事项允许“外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构（下称：‘外方单位’）”参与。另外两个审批事项则规定外方单位禁入。

详见下表：

在上述4个（3、4、5、6）允许外方单位参与的事项中，只有中国人类遗传资源国际合作科学研究审批（下称：“国际合作科学研究审批”）与中国人类遗传资源国际合作临床试验备案（下称：“国际合作临床试验备案”）两个事项可由外方单位作为申请人之一或备案人发起，在国际合作科学研究审批中还可能涉及中国人类遗传资源材料出境问题。

（二）中国人类遗传资源管理与临床试验的关系

1.两条管理路径

外资医药企业作为申办者参与临床试验，若研究方案涉及人类遗传资源的采集、检测、分析、转运、样本处理等问题，在人类遗传资源管理方面有两条选择路径：一是办理国际合作临床试验备案，二是办理国际合作科学研究审批。因二者均与国际合作项目和临床试验相关，办理时间均在临床试验的审批（药物与规定高风险医疗器械）或备案（医疗器械）之后，临床试验启动会之前，故在实务中比较容易混淆。

2.国际合作临床试验备案与国际合作科学研究审批的区别

简单而言，国际合作临床试验备案有三个条件，一是临床试验类型仅限于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验与生物等效性试验（BE）。二是仅限于在临床机构利用。所谓“在临床机构利用”，中国人类遗传资源管理办公室（HGRAC）的解答包含两种情况：①所涉及的人类遗传资源仅在临床机构内采集、检测、分析和剩余样本处理等；②所涉及的人类遗传资源在临床机构内采集，由临床机构委托的单位进行检测、分析和剩余样本处理等。三是人类遗传资源不涉及出境问题。这三个条件只要有一个不满足，就只能选择国际合作科学研究审批的路径。比如当前外资医药企业与医疗机构越来越多开展的药品或医疗器械上市后临床研究就需要办理国际合作科学研究审批。需要注意的是，如果国际合作科学研究中需要人类遗传材料出境的，可以在开展国际合作科学研究申请中列明出境计划一并提出申请，由科技部合并审批。

二、关于全国人类遗传资源行政许可管理专项检查与调查/普查

（一）专项检查

国家科技部近两年连续开展全国人类遗传资源行政许可管理专项检查，在检查中清理了大量不合规的已审批或已备案人遗活动，直接造成了相关临床试验的暂停或终止。笔者将该专项检查要点归结如下表：

（二）调查/普查

国家科技部本次调查/普查对人类遗传资源管理工作进行全国范围摸底。以上海市科学技术委员会发布的《关于开展上海市人类遗传资源调查工作的通知》为例：

本次调查/普查由医药企业在线填报或表格填报且不排除监管部门实地调查核实。填报的核心信息主要包括临床试验信息（临床试验审批备案、参与主体、试验阶段、伦理审批情况）；人类遗传材料（种类、数量、储存地点、中外方共享情况）；人类遗传资源信息（类型、数量、储存地点、中外方信息样本共享情况），并由单位负责人签署承诺书。

国家科技部对人类遗传资源的事中、事后检查与调查已成常规动作，因此，医药企业有必要关注科技部的监管方式与监管重点，有针对性的进行事前自查（非监管中自查）与自我评估，加强规范化管理。事前自查内容包括但不限于建立与完善人类遗传资源国际合作、材料出境、信息提供等相关管理制度及流程、相关协议文本、应对科技部检查/调查的流程、对违规开展人类遗传资源活动的内部追责制度、整改措施流程、相关配套文件模板等等。医药企业一旦在监管部门的检查中被发现违规行为，应快速反应，立即与CRO、临床试验机构沟通排查违规原因、评估违规程度，采取通知暂停/终止临床试验项目、销毁超审批范围生物样本、撤回或删除违规临床数据、补充/变更申请等整改措施，及时报告整改进度，听取监管部门意见。

三、临床试验中人类遗传资源管理的行政/刑事责任

（一）行政/刑事责任

在《条例》生效之后，将于今年3月1日生效的《刑法修正案（十一）》也增加了人类遗传资源的违法采集与违法出境条款，威慑力显著升级。据此，医药企业当前在临床试验的人类遗传资源管理中面临行政、刑事两个层面的政府监管及法律风险，笔者归结如下表：

《生物安全法》与《条例》已经对违法情形与行政责任进行了比较细致的规定，处罚对象不仅包括单位还包括个人，行政处罚措施包括经济罚、资格罚、行为罚，除此之外还通过记入不良信用记录予以信用惩戒的方式与社会信用体系对接。科技部2020年12月20日公示的关于百时美施贵宝（中国）投资有限公司（下称：“施贵宝”）作为申办者委托爱恩康临床医学研究（北京）有限公司（下称“爱恩康”）申请我国人类遗传资源国际合作活动行政许可，爱恩康相关业务人员提交虚假申请材料，施贵宝因此被认定违规获得行政许可的行政处罚案件成为《条例》生效后第一案。在《条例》与《刑法修正案（十一）》的后续适用中不排除还会分别出台相应的行政处罚裁量基准与相关司法解释。

（二）人类遗传资源管理合规要点

结合专项检查内容与上表，外资医药企业必须关注以下合规要点：

1.无遗漏办理并准确选择人类遗传资源的行政许可或备案事项

医药企业的临床试验部门或医学事务部门应与CRO、临床试验机构充分沟通临床试验方案，对是否涉及人类遗传资源（材料或信息数据）的采集、保藏、利用、对外提供、生物样本处理等问题进行细致研判，避免出现遗漏，并且需准确选择审批或备案路径。比如，有的国际合作研究项目在未经办理人类遗传资源信息对外提供或开放使用备案情况下使用外方单位EDC系统或其他数据系统记录储存人类遗传资源信息即有违规风险。

2.人类遗传资源管理内容需纳入临床试验方案提交伦理审查

伦理审查的主要目的是保护受试者的权益和安全，有关人类遗传资源的伦理审查主要遵循《条例》、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》、药物或医疗器械GCP以及相关指南的规定。医药企业一方面应与CRO、临床试验机构/研究者充分讨论后，详细规定临床试验中人类遗传资源采集、保藏、利用、检测、转运、销毁、对外提供的步骤与标准操作流程以及各步骤责任承担；一方面还应注意知情同意书必须包括人类遗传资源的必要内容且使用最新版本。

3.各方关于人类遗传资源的协议约定

有关临床试验中人类遗传资源的约定一般涉及中外方国际合作协议、临床试验协议、CRO服务协议、CRC技术服务协议、临床试验机构与供应商（例如第三方实验室）委托协议等合同文本。医药企业应根据临床试验方案仔细审查有关人类遗传资源的条款有无、完整性、权利义务分配合理性以及条款是否符合法定要求（例如专利共享）。同时，医药企业需要注意签约主体问题，比如，某临床试验备案项目，血浆样本在某医院收集，在某第三方实验室检测，不能由医药企业与某第三方实验室签署委托协议，因为这不符合“在临床机构利用我国人类遗传资源”的要求，而应由临床试验机构与第三方实验室签署委托协议，否则须按国际合作科学研究审批渠道办理。

4.充分重视监查与稽查，及时办理变更或重新备案

临床试验申办者或CRO对临床试验的监查与稽查，对保障临床试验的依从性与质量起着极为重要的作用。通过在临床试验事中、事后保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告，能够最大程度避免临床试验因为违规问题提前终止、失败甚至被行政处罚。尤其在医药企业将临床试验的监查与稽查外包给CRO的情况下，药企不能做甩手掌柜，也应自行对临床试验过程进行必要的监查与稽查，同时在与CRO的服务协议中对CRO因未尽监查、稽查责任造成不利后果的赔偿责任予以明确约定，转移相关风险。临床试验过程中若发生合作方、研究目的、合作期限、出境计划、研究内容或方案的变更，应及时办理变更或重新备案，变更或重新备案的事项应在获得同意变更审批决定或新的备案号后方可开展。

5.违规整改措施的沟通与应对

临床试验机构在监管检查中准备采取的整改措施一般会对临床试验和医药企业可能承担的法律后果产生直接影响，因此，医药企业应及时与CRO、临床试验机构、HGRAC沟通，整改措施以合法、有效、必要为准，在避免处罚的前提下最大程度减少损失，最好能推动临床试验的继续开展。