汇业评论

文 | 郭亚飞 合伙人 边不拘 汇业律师事务所

摘要:疫苗对普通百姓来说是个既熟悉又陌生的名词。近年来，长春长生公司疫苗质量事件、国产HPV疫苗上市新闻以及疫情当下我国新冠疫苗的进展等不断将“疫苗”一词带入大众视野。但是，很少有人了解到底什么是疫苗，一支疫苗是如何在政府的监管下诞生、又是经历了怎样的严格流转再接种给人体的。本文将在现行法律制度下为大家讲述一支疫苗（不含进口疫苗）从孕育、诞生到进入人体完成其使命的全生命周期历程。

一、什么是疫苗？

在人类健康史上，传染病一直都是直接危害人类健康的主要疾病类型，公共卫生领域对传染病的防控分为控制传染源、切断传播途径和保护易感人群三个部分，而接种疫苗就是保护易感人群工作中最重要的内容，其作用原理，是通过人体内模拟感染提高人体对特定病菌的免疫力。

《疫苗管理法》第二条的规定，所谓疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品。疫苗属于《药品管理法》规定的药品范畴。

在法律上，疫苗分为免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗两类，也就是通常所说的一类疫苗与二类疫苗，简单来说，免疫规划疫苗（一类疫苗）的接种对象有免费接种的权利和必须接种的义务，而其他有需求人群自愿选择非免疫规划疫苗（二类疫苗）的，则需要自行承担相应的疫苗费用与接种服务费。

此外，我们经常听到疫苗有“多价”、“多联”的区别但不清楚它们的含义。所谓“多价”疫苗就是含有预防同一类型疾病的多种抗原成份的疫苗，例如四价流脑疫苗能够预防由四种菌群导致的流行性脑膜炎。所谓“多联”疫苗就是一针疫苗，可以预防几种不同的传染性疾病，例如百白破三联疫苗可用于同时预防百日咳、白喉、破伤风。因“多价多联”疫苗减少了人体的接种次数，提高了疫苗接种率，降低了疫苗运输、存放、接种的成本，所以，国家对“多联多价”疫苗的研制持明确支持态度。

二、疫苗的生命周期

疫苗的孕育——临床前研究与临床试验

（一）临床前研究

临床前研究与临床试验两个部分是疫苗的孕育阶段。现行《药品注册管理办法》（下称：注册旧规。新修订《药品注册管理办法》2020年7月1日生效，下称：注册新规）第四十二条规定：“为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。……生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。” 疫苗作为生物制品的一种须完成于上述规定中的全部研究内容。

根据制备方式的不同，疫苗可分为灭活疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗。为规范疫苗研发行为与申报技术资料，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，国家药品监督管理部门组织陆续制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》、《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》等多个对应性文件供研究机构遵循。在安全性评价研究、药物代谢、生物样本分析方面，疫苗临床前研究还应遵守《药物非临床研究质量管理规范》的相关规定。在确保工艺可控、质量稳定及安全有效后，才可着手临床试验申请前的准备工作。根据国家药监局的统计，疫苗的临床前研究阶段一般需要5到10年的时间。

（二）临床试验

《药物临床试验质量管理规范》（下称“GCP”）规定：“临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。”因为临床试验直接关系到受试者的生命健康，所以世界各国对临床试验参与方的资质、准备及开展过程都有着极为严格的要求。

1.申报前准备

临床试验申请人在申报前一般应完成以下工作：

a.制定疫苗临床试验方案；

b.获取伦理委员会审查批件；

c.依法制备临床试验用疫苗，并由中国食品药品检定研究院出具检验报告；

d.与研究机构、研究者签订书面临床试验协议；

e.提供试验经费、研究者手册及临床前研究资料等。

2.受理与审评审批

在上述工作完成后，申请人向药审中心提交疫苗首次临床试验申请，按照《生物制品注册分类及申报资料要求》提交相关申报资料，药审中心受理后予以审评审批。药监局出具批件或自药审中心受理缴费之日起60日内无否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验，并在第一例受试者入组前通过“药物临床试验登记与信息公示平台”进行信息登记。

3.临床研究

申请人在取得临床试验批件后或者到期未收到药审中心否定或质疑意见的，称为临床试验申办者。须注意的是，《疫苗管理法》明确规定：“疫苗临床试验应当由符合国务院药品监督管理部门和国务院卫生健康主管部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。”

疫苗上市前的临床试验分为I、II、III期,注册旧规规定如下：

I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。

III期临床试验：治疗作用确证阶段。

需注意的是，注册新规删除了现行规定中各期临床试验的具体内容，另相应提出了临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验的概念，这意味着主管部门将另行通过配套规范对此进行详细规定。

疫苗临床试验涉及到申办者、负责研究机构、研究者、受试者、试验现场、合同研究组织（CRO）、伦理委员会、急救医疗机构等众多合作主体，仅负责机构与试验现场依法需要制定的标准操作规程（SOP）就达66个之多，是个极其复杂的系统工程，这一阶段通常需要3到8年，有的甚至长达10年以上。

为保障受试者权益并保证疫苗的安全性与有效性，国家特别制定了大量必须遵守的规范与规则，包括但不限于：GCP、《药物临床试验机构管理规定》、《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》、《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》、《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》、《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《食品药品监管总局办公厅关于进一步加强疫苗临床试验现场检查的通知》、各类《疫苗临床试验技术指导原则》、《临床试验数据管理工作技术指南》等。每期临床试验都设有严密的安全监测、严格的终止标准，很多疫苗因为达不到预设目的或预期要求被叫停，甚至被终止，废弃、过期、剩余的疫苗均需予以销毁，无法熬到出生了。

疫苗的出生——上市注册

每种疫苗成功的完成临床试验后都需要领取出生证明——药品注册证书。《疫苗管理法》及新《药品注册管理办法》规定：“申请人在完成……药物临床试验等研究”后还需要“确定质量标准、完成商业规模生产工艺验证、并做好接受药品注册核查检验的准备后”才可向国家药监局申请疫苗注册，相关部门将对其数据、资料、生产现场、生产全过程、产品等进行审评、检查、抽样、检验同时对疫苗说明书、标签予以核准。各方面均合格的疫苗就可以注册上市了。

疫苗的复制——生产与批签发

国家对疫苗生产实行高于一般药品的严格准入制度。

1.疫苗一般不得委托生产。

《药品管理法》规定：“药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。”《疫苗管理法》则规定：“疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力；超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国务院药品监督管理部门批准。”

2.对疫苗上市许可持有人的重要特定人员进行严格监督管理。

《疫苗管理法》要求：“法定代表人、主要负责人具有良好的信用记录，生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键岗位人员应当具有相关专业背景和从业经历。”并且其任职和变更情况需及时向主管部门报告。

3.全项目自检。

疫苗生产企业应对疫苗生产全过程和每一批疫苗的安全性、有效性等进行全部项目的自检。

4.实行疫苗出厂前的批签发制度。

疫苗生产企业完成自检后销售前须向中检院申报批签发，由中检院对企业报请批签发的疫苗，逐批进行安全性指标检验，对效价有效性指标按国际通行做法随机抽取一定比例进行检验。符合要求的，发给批签发证明；不符合要求的，发给不予批签发通知书。不予批签发的疫苗不仅不得销售，而且应当销毁。上市疫苗批签发结果信息一般包括：产品名称、批号、有效期、生产企业、签发日期和签发结论等，相当于每批疫苗的身份与健康证明。

疫苗的流通——采购与配送

疫苗生产出来后不可随便买卖，《疫苗管理法》对各类疫苗的供采主体、方式、平台、价格、流通渠道、运输方式等都有严格限定。

1.采购渠道法定。

国家一类疫苗由国家卫健委会同财政部门等组织集中招标或者统一谈判，形成并公布中标价格或者成交价格，各省、自治区、直辖市疾病预防控制机构实行统一采购。国家一类疫苗以外的其他一类疫苗、二类疫苗由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织采购。

2.供采主体法定。

疫苗上市许可持有人按照采购合同约定，向疾病预防控制机构供应疫苗；疾病预防控制机构以外的单位和个人不得向接种单位供应疫苗，接种单位不得接收该疫苗。

3.配送要求法定。

疫苗在储存、运输全过程中应当处于规定的温度环境，冷链储存、运输，并全过程进行温度监测记录。疾病预防控制机构、接种单位对不能提供运输、储存全过程温度监测记录或者温度控制不符合要求的，不得接收或者购进，并应当立即报告。

在合格的疫苗安全到达接种单位后，我们就可以在接种单位接种疫苗了。

疫苗的使用——预防接种

疫苗在其使用过程——预防接种中也有严格的条件与规程。

1.接种单位的人员、设施、制度要求。

医疗机构接种疫苗需有经预防接种专业培训并考核合格的医疗卫生人员并且具有符合疫苗储存、运输管理规范的冷藏设施、设备和冷藏保管制度。

2.接种单位的确定。

一类疫苗接种单位由县级卫生行政管理部门在符合条件的医疗机构中指定；符合条件的医疗机构向执业登记部门备案可具备二类疫苗接种资格。

3.接种的工作规范。

预防接种工作要遵守工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则和接种方案等各种文件，其中，医疗卫生人员实施接种过程中有告知、询问、记录、建议、救治等义务。

4.关于费用。

接种单位接种一类疫苗不收取任何费用，但是接种二类疫苗，除收取疫苗费用外，还可以收取接种服务费。

一支疫苗进入人体即意味着它本身生命周期的完结，但是并不意味着其创造者——疫苗上市许可持有人法律责任的结束，疫苗上市后管理才是其全生命周期管理的最后一环。

上市后管理——全生命周期管理的最后一环

疫苗的上市后管理主要分为以下几个方面：

1.开展疫苗上市后研究，对疫苗的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证。

2.对疫苗进行质量跟踪分析，持续提升质量控制标准，改进生产工艺，提高生产工艺稳定性。

3.根据疫苗上市后研究、预防接种异常反应等情况持续更新说明书、标签。

4.按需开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。对预防接种异常反应严重或者其他原因危害人体健康的疫苗注销药品注册证书。

疫苗的全生命周期管理将由此形成闭环，最大程度控制疫苗产品可能对人体健康带来的安全风险。

三、结语

疫苗是影响千家万户的药品，中国疾控中心主任高福曾表示：“我国免疫规划疫苗的接种率持续保持在90%以上”，婴幼儿也是各种疫苗的主要接种群体之一，疫苗安全的重要性不言而喻。这也是长春长生公司案件为何引起如此巨大社会影响，并成为《疫苗管理法》出台背景之一的原因。另外，在新冠疫情肆虐的当下，尽管全世界都在渴求新冠疫苗的问世，但以我国为例，陈薇院士研发的疫苗仍在走好其生命周期中研发阶段的每一步，并且“一步都不能少”。清华大学药学院院长丁胜表示：“对于新冠疫苗的临床研究……乐观估计是12个月到18个月。”这也是疫苗研发正确的科学态度。一支疫苗从孕育、诞生到进入人体提高个体免疫力，并在国家规划下广泛使用提高群体性免疫力以对抗特定严重流行性疾病正是疫苗的使命。我们应该相信，即使面对不确定的风险，疫苗的使命仍将继续。