汇业评论

文 | 郭亚飞 合伙人 边不拘 汇业律师事务所

摘要：《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号，下称：旧规）自2007年10月1日实施以来，对规范药品注册行为，鼓励新药创制，提高新药研发水平，促进药品可获得性，保障药品安全、有效和质量可控等方面取得了显著成效，但是，随着药品市场的发展，旧规已明显不符合新形势新要求，在近13年的持续改革中，旧规已历经了6次的修订与征求意见，2020年3月30日，国家市场监督管理局终于正式公布了新的《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号，下称：新规）。其实，新规中的很多条款早前已经通过各类规章及文件予以体现和执行，新规在很大程度上是对已有成果的吸纳，如果说原来的各类规定是国家在药品注册改革上的“散打”，那么此次新规的颁布则是对各类“招式”的总结，形成一套完整的“组合拳”。本文将在新旧规定比照基础上对若干核心要点的变更予以相关解读。

一、药品注册分类 —— “中西合璧、化生分离”

旧规依据药品来源将药品注册分为“新药申请、仿制药申请、进口药品”，新修订的《药品管理法》依据药品特性首次规定：“药品……包括中药、化学药和生物制品等。”新规也据此调整了药品注册分类体系，明确将“药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理”，并在各大类下进行了细分。中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类。生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类。

上述分类其实在《中国药典》中已有体现。《中国药典》是由国家药典委创作的收载药品品种以及有关药品研制、生产、经营、使用和监督管理的法定依据，是保证药品质量的法典，全套分为四部：一部收载中药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等；三部收载生物制品 ；四部收载通则，包括：制剂通则、检验方法、指导原则、标准物质和试液试药相关通则、药用辅料等。药品的注册标准、项目、通用名称等均应符合《中国药典》的要求，《药品管理法》与新规的分类修订维持了相关法律依据之间的一致性。

从药品产业格局上来看，该种分类中的“中西合璧”提升了中药的重要性，体现了政府对全面扶持中医药传承创新的决心，其细分则规范了中药的发展方向。事实上，中药已经迎来了新的黄金发展期，中成药和中药饮片市场规模持续增长，此次新冠疫情中中药的全程参与也可见一斑，具体可见笔者文章《从新冠疫情视角浅析新<药品管理法>及相关规范的适用》。另一方面，尽管药品产业格局上仍以化学药为主，但是国家已将生物医药作为重点发展领域和战略性新兴产业，相信药品注册上的“化生分离”将会区分化学药与生物制品在药品注册及监管方面的不同要求，也为生物制品的进一步发展做好制度保障。

二、监督管理职能分配 —— 一局七属，分工协作

新规明确了国家药监局及其七大直属机构在药品注册管理各环节的职责，以做好药品注册受理、审评、检查和检验等各环节的衔接，详见下表：

三、大力推动仿制药发展 —— “时移事易，双管齐下”

一方面，药企通常在新药研发上投入大量精力和资金，因涉及到专利保护，专利药价格格外昂贵，仿制药价格则容易承受得多，众所周知的《我不是药神》电影就取材于一个真实案例，案例中白血病抗癌专利药格列卫就是印度仿制药价格的20倍；另一方面，在中国市场，即便新药专利期满，本土制药企业生产仿制药的品质也是参差不齐，与原研药质量存在一定差距。国家从这两方面考虑，一是大力鼓励仿制药研发生产，增加普通百姓优质药物的可获得性，二是严把质量疗效关，广泛开展仿制药质量和疗效一致性评价工作。

13年前的旧规只提及“鼓励创制新药”，如今在继续鼓励创新药的同时，新规增加了“积极推动仿制药发展”的表述以及“仿制药应当与参比制剂质量和疗效一致”的规定，表明政府鼓励仿制药发展的决心。国务院2015年8月9日发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出推进仿制药质量一致性评价，重点对参比制剂的选择以及通过质量一致性评价仿制药的鼓励政策进行了原则性的规定。2016年2月6日，国务院办公厅又发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，明确表示：“通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。”2018年3月21日，国务院办公厅发布《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》中提到：制定“鼓励仿制的药品目录”，“对临床使用量大、金额占比高的品种……要加快工作进度”，对指定的仿制药注册申请“优先审评审批”。在主要支持政策方面一是要求药品集中采购机构将与原研药质量和疗效一致的仿制药“及时纳入采购目录”，二是在医疗机构药事管理上“促进仿制药替代原研药使用”甚至优先使用仿制药，三是及时将与原研药质量和疗效一致的仿制药纳入基本医保药品目录，按照与原研药相同标准进行医保支付，四是给予相关仿制药企业税收优惠政策倾斜。

2019年6月20日，国家卫生健康委联合科技部等部门组织专家对国内专利到期和专利即将到期尚没有提出注册申请、临床供应短缺（竞争不充分）以及企业主动申报的药品进行遴选论证，提出了《第一批鼓励仿制药品目录建议清单》，本土仿制药企业迎来利好。

四、加快上市注册制度 —— 以临床急需为导向的“绿色通道”

新规增设了药品加快上市注册一章，设立突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序四个加快通道，并明确了每个通道的纳入范围、程序、支持政策、终止程序等要求。

突破性治疗药物流程是指：药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等可申请加快上市的一种程序，这一程序的核心优势是可由药审中心在临床试验关键阶段指派高级别审评人员提供意见与建议，为临床试验相关各方（例如申办者、CRO、机构等）与药审中心建立直接的沟通渠道，保障临床试验在正确方向上加快进度。

附条件批准程序是指在以下情形下药品持有人可将部分研究内容推延至药品上市后的规定期限内完成的加快上市程序：（一）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；（二）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；（三）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。新冠疫情下海正制药的“法匹拉韦”的附条件批准正是这一制度的典型适用，具体可见笔者文章《从新冠疫情视角浅析新<药品管理法>及相关规范的适用》。

优先审评审批程序是指药品上市许可申请时某些特定的且具有明显临床价值的药品可以适用的优先于其他药品进行审评审批并且规定了相应时限的程序。

特别审批程序是指在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，依法对应急所需防治药品实行的特别加快程序。

首先，上述“绿色通道”均以临床急需为导向加快新药的上市进程，弥补我国在临床急需药物上的紧缺和空白；其次，上市流程的加快为企业降低了上市前成本，也为将来该等药物进入医保目录进行价格谈判提供了降价空间，从而实现病人、药企、政府多方共赢；最后，药品注册管理以MAH制度为基础贯穿药品全生命周期，保障了加快上市注册药品的质量与疗效。

五、全生命周期管理 —— 以MAH制度为基础，以信息全追溯为保障

1.MAH制度

《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》第23条对“药品上市许可持有人”（MAH）在药品全生命周期的责任承担进行了比较全面的阐述：“药品上市许可持有人须对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任，确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯，确保生产工艺与批准工艺一致且生产过程持续合规，确保销售的各批次药品与申报样品质量一致，确保对上市药品进行持续研究，及时报告发生的不良反应，评估风险情况，并提出改进措施。”

《药品管理法》首次从法律层面确定了MAH制度，新规跟进落实，明确了药品上市许可持有人（以下简称持有人）身份转化起点为“取得药品注册证书后”，并在“药品注册证书有效期内” 持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性。

2.强调信息全追溯，法律责任加重

新规规定：“从事药物研制和药品注册活动，……应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。”这是全生命周期管理在药品研制、注册阶段最核心的体现，为全生命周期的日常监督和各监管环节信息无缝衔接奠定基础。在临床试验阶段数据造假方面，新规扩充并细化了违法行为并直接依照药品管理法第一百二十三条处理，相较于旧规大大加重了法律责任，详见下表：

3.增加研制阶段现场监管

非临床研究质量管理规范的目的在于严格控制药物安全性评价试验的各个环节，包括各种可能影响实验结果准确性的主客观因素，从而降低实验误差，确保实验结果的真实性。我国药物非临床安全性评价研究能力、研究的数量都在提升，而药物非临床领域的新概念和新技术也在出现，新规增加了“组织对药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构的日常监管及违法行为的查处”的规定，将监管触角进一步向前延申至药品上市前的研制阶段。

4.建立药品安全信用管理制度

新规增加规定：“药品核查中心负责建立药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案，记录许可颁发、日常监督检查结果、违法行为查处等情况，依法向社会公布并及时更新。药品监督管理部门对有不良信用记录的，增加监督检查频次，并可以按照国家规定实施联合惩戒。药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案的相关制度，由药品核查中心制定公布。”这一规定虽未直接与持有人挂钩，但是持有人与两机构对药品临床前研究、临床试验药物数据同为责任方，若机构因数据造假被查处，笔者认为对持有人商誉也有一定影响，持有人也应对临床试验加强自查。

六、结语

《药品注册管理办法》的本次修订是13年来医药改革成果在药品注册方面的吸收和固化，涉及药品审评审批制度、药物临床试验默示许可、关联审评审批、优先审评审批等多项改革举措的落地，也纳入了《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》中涉及药品注册管理的最新要求，本文限于篇幅难以尽述。上述制度与要求原来散见于各种规章与文件，尽管很多已经开始执行，但是，新规在更完整、更系统、更科学的层面上加强了各种改革措施的衔接和适用，将对药品注册会有更加深远与积极的影响，相关配套措施也会在正式实施前后陆续出台，相关企业与机构可予以密切关注。