汇业评论

文 | 郭亚飞 合伙人 边不拘 汇业律师事务所

新冠疫情突发之始，世界卫生组织表示对于新型冠状病毒所致疾病没有特效药，大众面对急剧增加的重症、死亡人数恐慌情绪迅速蔓延。为应对这一严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病，我国政府在潜在有效药品的临床试验审批、审评、注册、上市等各个环节明显加快节奏，以期尽快用于诊疗活动挽救患者生命。另一方面，传统中药在疫情的防控中也大放异彩，新华社《经济参考报》整版刊发文章《15省市区抗疫一线调查：中医药抗击疫情应“全程参与，越早越好”》。这一系列有效举措能够成功实施并非缘于中央及地方政府的临时决策，而是得益于2019年12月1日开始施行的《药品管理法》及相关规范中新的制度设计与法律保障。本文将结合本次疫情中进入大众视野的相关药品浅析前述法律规范的适用。

一、从吉利德“瑞德西韦”看我国“同情用药”制度

1.美国“同情用药”（compassionate use）简介

据医学期刊《新英格兰医学杂志》1月31日发表文章称，美国首例新冠肺炎确诊病例接受著名生物制药企业吉利德（GILD.US）尚未获批上市的药物瑞德西韦作为“同情用药”，进行试验性治疗后，病情出现迅速缓解。我国媒体报道的这一消息立即让中国网络沸腾，那么该未上市药品能否快速用于我国疫情的临床治疗呢？

新药从研发到上市一般要经历临床前研究、临床试验、获批注册上市三个阶段，历时漫长，但是病不等药，在情况危急且尚无有效上市药物的情况下，大家可能将希望转向试验药物(investigational medical product)，“同情用药”由此而生。所谓“同情用药”，据美国食品和药物管理局官方（FDA）网站介绍，是指：“对于当下处于危及生命的情况或病情严重的患者，如果无其他有效疗法选择（且患者无法参与临床试验），可在不参加临床试验的情况下使用试验药物。” FDA同时警告说，使用试验药物可能对治疗有效，也可能导致无法预期的严重副作用。因此，“同情用药”目前在美国的使用案例多是针对小规模个案病人，并未用于大规模病人群体。

2.我国“同情用药”制度沿革

我国中共中央办公厅、国务院办公厅于2017年10月8日发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（下称：《意见》），该《意见》规定：“支持拓展性临床试验。对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请。”

为落实《意见》中关于支持拓展性临床试验的要求，国家食品药品监督管理总局于2017年12月15日发布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》（下称：《同情用药意见稿》），该意见稿第二条提出：“拓展性同情使用临床试验用药物是指在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式，也称拓展性临床试验。”此外，《同情用药意见稿》还规定了三种可以考虑用药的非入组患者情形。但是该意见稿目前尚未生效。

《药品管理法》新增的第二十三条直接将前述“拓展性同情使用临床试验用药物”作为法律条款予以落实，规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。” 此外，《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》也有相应规定。至此，我国在法律层面上正式确定了“同情用药”制度。

3.中国“同情用药”适用的前提条件

笔者认为，我国拓展性同情用药的适用需同时满足以下前提：（ⅰ）用药对象是罹患严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的非临床入组患者；（ⅱ）该药物需已开展临床试验；（ⅲ）临床试验经医学观察可能获益；（ⅳ）符合伦理原则且经审查、知情同意；（v）在开展临床试验机构内。由于该制度于去年才从法律层面明确，在实际操作方面仍有很大的摸索与细化空间，例如“可能获益”的判断标准，“其他患者”的确定标准和人数限制，出现人身损害的归责等。

据媒体报道，2月2日，CDE正式受理瑞德西韦的Ⅲ期临床试验申请。2月5日，中日友好医院王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院即宣布正式启动临床试验。我们可以继续等待该药物的临床试验效果，看后续是否会基于“同情用药”制度用于非入组患者。

二、从海正仿制药“法匹拉韦”看附条件批准注册制度

1.“法匹拉韦”相关背景

法匹拉韦是一种新型广谱抗RNA病毒药物，而新冠病毒属于RNA单链病毒。据媒体报道，它最早由日本富山化学工业株式会社研发，并于1999年8月18日对法匹拉韦进行了最早的化合物专利申请。该药物于2014年3月在日本批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。2016年6月，浙江海正药业股份有限公司（下称：海正药业）获得化合物专利独家授权，负责在中国研发、制造、销售含法匹拉韦的抗流感病毒药物。笔者在CDE药物临床试验登记及公示系统上查询到，海正药业于2018年5月8日即进行了人体生物等效性试验公示，目前临床试验状态仍处于进行中。

2020年2月17日，海正药业披露了获得法匹拉韦《药品注册批件》和《药物临床试验批件》的公告。在海正药业获得的《药品注册批件》中规定，药品名称：法匹拉韦片，属于3类化学药品，规格为0.2g/片，适应症为用于治疗成人新兴或再次流行的流感（仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）。审批结论中，国药监提出批准审批的附带条件为“上市后要求继续完成尚未完成的药学方面和临床药理方面相关研究，完成后向国家药品审评机构及时报送研究结果”。

2.附条件批准注册制度的法律依据

《意见》在加快上市审评审批部分明确：“加快临床急需药品医疗器械审评审批。对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。……”。

为落实《意见》中关于加快临床急需药品审评审批的要求，CDE组织起草了《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，（下称：《有条件批准上市指南意见稿》），该意见稿指明：“适用于未在中国境内上市销售、用于治疗严重或危及生命的疾病或罕见病的中药、化学药和生物创新药。目的是缩短临床试验的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人。”该指南意见稿目前尚未生效。

《药品管理法》新增的第二十六条规定：“对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。”将药物附条件注册上市制度作为法律确定下来，海正药业法匹拉韦的附条件获批上市正是这一新增法条的典型适用。

需要注意的是，《药品注册批件》载明的“法匹拉韦”适应症是：用于治疗成人新兴或再次流行的流感（仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用），并非用于新型冠状病毒肺炎，如果用于新型冠状病毒肺炎的临床治疗是否有“超适应症用药”（又称：药品未注册用法）风险，笔者认为，由于此次疫情的突发性，中国目前没有任何一款上市药物的适应症是针对新型冠状病毒肺炎的治疗，更多都是临床医生根据患者具体病情与专业知识进行诊疗，跳脱法律风险，应仍是符合以患者为中心的药事管理原则。广东省药学会印发的《药品未注册用法专家共识》中就曾提出“药品未注册用法”5大原则：1. 在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；2. 用药目的不是试验研究，仅仅是为了患者利益；3. 有合理的医学实践证据；4. 经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准；5. 保护患者的知情权。

三、从广东“肺炎1号方”等看我国鼓励传统中药传承创新

1.中医药在疫情防控中表现优异

中医药是包括汉族和少数民族医药在内的我国各民族医药的统称，其作为中国几千年文明传承的国粹之一，曾是西医进入中国之前，国人最主要的诊疗方法。中医文化源远流长，以“望闻问切”为基础，对医疗体系与传统医治疗法有着深远的影响，世界卫生组织第11版《全球医学纲要》也首次将中医相关内容纳入其中。在2003年非典期间，中医就曾经作出了重要贡献。在此次新冠肺炎疫情防控中，中医药更是深度参与，效果显著。

广州市第八人民医院申报的“肺炎1号方”（制剂名称：透解祛瘟颗粒）因媒体广泛报道引起民众热议，据媒体报道，该制剂治疗新型冠状病毒感染的肺炎（轻症）确诊病人疗效明显，无一例患者转重症。此外，在《经济参考报》的新闻报道中，中央指导组专家组成员、中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼表示：“武汉地区的临床案例显示，中西医结合在治疗新冠肺炎中具有确切疗效，他领导的团队……进行了临床数据比对，在各项检查指标衡量下，总体疗效明显优于单纯西药治疗。” 我国国家卫生健康委办公厅印发的连续多版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》也坚定的将中医药治疗方案纳入其治疗章节中。中医药在政府的支持下大范围参与此次疫情防控并得到广泛正面反馈让式微已久的中医药界振奋不已。

2.国家对中医药的立法与政策支持

近年来，国家鼓励传统中药传承创新的态度在立法上即有鲜明体现。

首先，《中华人民共和国中医药法》已于2016年12月25日公布，自2017年7月1日起施行，首次将中医药提升到了法律的高度，该法第一条即开宗明义的提到立法目的是：“为了继承和弘扬中医药，保障和促进中医药事业发展……。”

其次，2017年的《意见》明确“支持中药传承和创新。建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，处理好保其治疗方案持中药传统优势与现代药品研发要求的关系。……鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药，鼓励发挥中药传统剂型优势研制中药新药，加强中药质量控制。”

第三，《药品管理法》新增的第二条第二款规定：“本法所称药品，……包括中药、化学药和生物制品等。”第一次将中药明确规定为药品的三种分类之一。同时，该法新增的第十六条第二款规定：“国家鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发，建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新。”

最后，尚未生效的《药品注册管理办法（征求意见稿）》依据《药品管理法》对药品注册类别进行了规定，即“按照中药、化学药和生物制品等进行分类”，并将中药注册分类细分为“创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同方类似药、境外已上市境内未上市中药等”，为中药的规范性发展指明了方向。

另外，我国农业农村部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局编制了《全国道地药材生产基地建设规划（2018-2025年）》，要求到2025年，全国建成道地药材生产基地总面积2500万亩以上，与《药品管理法》中关于“鼓励培育道地中药材”这一新增条款相呼应，由此可见我国中药市场前景相当明朗可期。

四、结语

我们应该看到，《药品管理法》及其配套规范的修改与陆续出台符合我国人口众多、老龄化日益严重、药品市场快速发展与变化等问题带来的复杂情势，在此次疫情中其前瞻性的修改无疑发挥了重大作用。但是，前述法律法规的先进性不仅体现在笔者本文谈及的内容，还体现在首次从法律层面确定的诸多其他新的制度，比如“药品上市许可持有人制度”、“关联审评审批制度”、“儿童用药品优先审评审批”等。新《药品管理法》自去年底开始施行，我们可以期待这部法律及相关规范给未来中国药品行业和市场带来的积极变化。